多方合作，打破孤兒藥的壁壘
為何市場(chǎng)上孤兒藥如此緊缺?中國(guó)孤兒藥創(chuàng)新聯(lián)盟發(fā)起人鄭維義很直接地指出：因?yàn)椴毁嶅X。只是藥企們忘了一件事，制造孤兒藥背后帶來(lái)的平臺(tái)價(jià)值和社會(huì)效應(yīng)。
除此之外，國(guó)內(nèi)對(duì)孤兒藥的政策也是重要原因之一。
眾多專家建言，要打通孤兒藥的市場(chǎng)通道，讓孤兒藥不再孤獨(dú)，需要打破政府和企業(yè)的種種壁壘。
現(xiàn)狀：沒(méi)人管，國(guó)內(nèi)孤兒藥真的像“孤兒”
一個(gè)新藥品從生產(chǎn)申報(bào)、臨床試驗(yàn)到通過(guò)審批上市，在中國(guó)可能需要2年，甚至5年，這對(duì)患者來(lái)說(shuō)，是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，有很多人在這種等待中去世;而在美國(guó)，如果是創(chuàng)新孤兒藥，這個(gè)時(shí)間最快的審批時(shí)間僅僅為6個(gè)月，這種強(qiáng)烈的對(duì)比背后的原因何在呢?
缺乏罕見(jiàn)病相關(guān)法規(guī)
基本上孤兒藥都是由罕見(jiàn)病引起的。但是諾華制藥(中國(guó))腫瘤事業(yè)部藥政法規(guī)事務(wù)總監(jiān)、RDPAC孤兒藥小組組長(zhǎng)張曄提出，孤兒藥和罕見(jiàn)病是兩個(gè)不同的概念，這個(gè)必須要分清楚。
沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師楊悅對(duì)此表示贊同。他表示，什么是罕見(jiàn)病?怎么界定、如何界定?這都需要相關(guān)法規(guī)來(lái)明確。但現(xiàn)實(shí)是，沒(méi)有。
楊教授認(rèn)為，罕見(jiàn)病定義是身份確認(rèn)的程序，要建立一個(gè)孤兒藥體系，這就是前提。要想讓藥企去研發(fā)制造孤兒藥，就必須以國(guó)家政策或者法規(guī)的形式予以激勵(lì)，讓藥企有收回投資乃至掙錢的預(yù)期，否則一時(shí)的支持難以讓藥企保有長(zhǎng)久激情。
他認(rèn)為，這種政策法規(guī)激勵(lì)主要可以是：縮短新藥審批時(shí)限，采取特殊通道方式;上市政策扶持，企業(yè)稅收減免，傾斜性的定價(jià)以及享有市場(chǎng)獨(dú)占期等等。
缺乏罕見(jiàn)病數(shù)據(jù)庫(kù)
“在審評(píng)的過(guò)程中，我們經(jīng)常要回答一個(gè)問(wèn)題--這個(gè)病在中國(guó)算不算罕見(jiàn)?我們特別想回答這個(gè)問(wèn)題，但是由于很多疾病沒(méi)有流行病學(xué)數(shù)據(jù)，我們無(wú)法回答這個(gè)問(wèn)題。”張曄指出了目前工作中面臨的一個(gè)很大的困難。“我們沒(méi)有流行病調(diào)查，也沒(méi)有登記制度，因此我們連自己的家底都摸不清楚：中國(guó)有多少常見(jiàn)的罕見(jiàn)病、到底有多少患者?”張曄說(shuō)。
沒(méi)有相關(guān)數(shù)據(jù)支撐，藥企就不能確定要不要研發(fā)生產(chǎn)罕見(jiàn)病產(chǎn)品。張曄指出，“國(guó)外對(duì)很多罕見(jiàn)病都有相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，我們能不能利用?是否適用于國(guó)人，目前我們比較困難的。這是應(yīng)該國(guó)家積極去投入去做的，同時(shí)，這些數(shù)據(jù)現(xiàn)在沒(méi)有，我們也不知道什么時(shí)候能獲得的情況下，我們要不要研發(fā)罕見(jiàn)病產(chǎn)品，要不要批準(zhǔn)罕見(jiàn)病產(chǎn)品，這是我們從事罕見(jiàn)病研發(fā)和注冊(cè)工作的人，經(jīng)常考慮的，包括我們的藥品審計(jì)部門也經(jīng)常考慮，我們的罕見(jiàn)病的產(chǎn)業(yè)、事業(yè)，到底路往何處。”
缺乏患者參與
病患病例對(duì)孤兒藥的研發(fā)、罕見(jiàn)病的治療的作用不言而喻。但是在我國(guó)，患者都是孤立的。醫(yī)生、患者、藥企都不知道去哪里找到另外二者。
醫(yī)生經(jīng)常問(wèn)這是什么病，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生在哪里，他們?cè)趺粗委煹?病人經(jīng)常問(wèn)我怎么這么奇怪，我是不是唯一的，有沒(méi)有其他病友;而企業(yè)方也不知道患者在哪里、有經(jīng)驗(yàn)的專家在哪里、藥品臨床效果如何。
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心臨床一部的副部長(zhǎng)楊志敏說(shuō)到，沒(méi)有患者的參與，就很難全面了解藥品的情況。“在孤兒藥審批過(guò)程中，我們希望能夠與患者有更多的溝通和交流。美國(guó)FDA以及歐洲的一些機(jī)構(gòu)在審核過(guò)程中，都提到要傾聽(tīng)患者的聲音，而且有很多患者真正的參與到審批中。”
如何打破這些壁壘呢?它山之石可以攻玉。來(lái)看看國(guó)外有哪些優(yōu)秀經(jīng)驗(yàn)值得借鑒吧!
借鑒：多方位，政府、藥企、醫(yī)患共同助推孤兒藥
想要解決國(guó)內(nèi)“孤兒藥”緊缺的問(wèn)題，有必要解決孤兒藥立法缺位、罕見(jiàn)病流行病學(xué)官方統(tǒng)計(jì)不足等基本問(wèn)題，聯(lián)合政府、患者和藥企之手建立一套完整的必要的激勵(lì)產(chǎn)研機(jī)制和審批上市流程。
完善罕見(jiàn)病以及孤兒藥審批等立法：早在2009年初，我國(guó)《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》即將罕見(jiàn)病用藥審批列入特殊審批范圍。而2015年8月份，國(guó)務(wù)院發(fā)布了《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，也稱為44號(hào)文件，該文件明確指出“加快審評(píng)審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見(jiàn)病等疾病的創(chuàng)新藥”。即便這種利好政策已經(jīng)出臺(tái)，但是我國(guó)仍然沒(méi)有一套完善的孤兒藥的立法，而美國(guó)在1983年就出臺(tái)了“孤兒藥”法案，這大大促進(jìn)了孤兒藥的研發(fā)。此后不久，歐盟也通過(guò)了類似法案。截至目前，全球至少有40多個(gè)國(guó)家和地區(qū)通過(guò)了“孤兒藥”相關(guān)法案。
張曄女士對(duì)新文件的變化也感到很興奮，“44號(hào)文說(shuō)同步審批，給我們國(guó)內(nèi)的企業(yè)帶來(lái)一種好處，就是做創(chuàng)新藥可以在國(guó)外先做，然后做回來(lái)，曲線救國(guó)。但是，我們都看到了希望，在新藥的申報(bào)和批準(zhǔn)都非常多了，跟十年前是天壤之別，這個(gè)春天終于到來(lái)了。”
“為什么在罕見(jiàn)病孤兒藥患者群體很小的情況下，歐美對(duì)研發(fā)孤兒藥有這么大的動(dòng)力呢?”美國(guó)漢弗萊醫(yī)藥顧問(wèn)有限公司注冊(cè)申報(bào)總監(jiān)滑維薇女士介紹，在美國(guó)，研發(fā)孤兒藥的費(fèi)用比較高，政府為了彌補(bǔ)市場(chǎng)容量小的問(wèn)題，允許孤兒藥高定價(jià)，為一般藥的6到7倍，并且提供了有利措施，縮短了審批期，加速了藥物的上市研發(fā)速度，因此，這個(gè)藥物具有高的回報(bào)率，較非孤兒藥高一倍。
此外，美國(guó)的FDA對(duì)孤兒藥的研發(fā)，是給予一定的資金補(bǔ)助，從83年出臺(tái)政策以來(lái)，美國(guó)的FDA給予了500項(xiàng)臨床研究的資助，每年會(huì)進(jìn)行一個(gè)預(yù)算，現(xiàn)在為止，對(duì)一期研究的企業(yè)可以3年，每年拿到25萬(wàn)的補(bǔ)助，二期、三期可以長(zhǎng)達(dá)4年，每年拿到50萬(wàn)美金的補(bǔ)助。另外，給予7年的行政保護(hù)，也就是市場(chǎng)獨(dú)占期，你先研發(fā)先申報(bào)。
所以，現(xiàn)在孤兒藥是歐美企業(yè)的一個(gè)重要的開發(fā)策略，而且可以看到，歐美現(xiàn)在獲批孤兒藥數(shù)量是直線飛速猛漲的狀態(tài)。“
在推動(dòng)政策的發(fā)展方面，楊悅教授還提出，可以模仿前央視記者柴靜做的《穹頂之下》，做一個(gè)關(guān)于罕見(jiàn)病的MV，以擴(kuò)大影響力，讓更多人了解罕見(jiàn)病。建立患者登記制度：俗話說(shuō)，會(huì)哭的孩子有奶吃，罕見(jiàn)病患者想要獲得更多的藥物支持，推動(dòng)藥物研發(fā)和上市，就應(yīng)該多多發(fā)出自己的聲音，積極參與患者登記制度，把患者們都團(tuán)結(jié)起來(lái)。“利用現(xiàn)有的資源，醫(yī)生、教授做的一些總結(jié)，患者其實(shí)可以為藥品審批的支撐性信息。這就需要我們對(duì)國(guó)內(nèi)的罕見(jiàn)病有基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，而不是像以前那樣參照境外的數(shù)據(jù)。因此，建議逐步建立中國(guó)的患者登記制度，在這種情況下，這些工作都可以同時(shí)進(jìn)行，在知行合一的情況下，可以發(fā)現(xiàn)一個(gè)罕見(jiàn)病，定義一個(gè)罕見(jiàn)病，當(dāng)然這必須用絕對(duì)人數(shù)來(lái)定義。
患者登記是一個(gè)很重要的事情，政府主導(dǎo)，企業(yè)看看怎么樣和患者和醫(yī)生合作。張曄女士建議，由政府部門主導(dǎo)，醫(yī)院要對(duì)目前的病理系統(tǒng)考慮怎么樣修訂，加入罕見(jiàn)病的信息，其實(shí)，臨床的專家和研發(fā)的企業(yè)也非常關(guān)注這方面的信息。以病人為導(dǎo)向，這是急需去建立的。”每次我們做罕見(jiàn)病活動(dòng)也可以做個(gè)患者登記箱，非常有意義，可以把罕見(jiàn)病患者的信息做一個(gè)登記，做研發(fā)、做公益活動(dòng)。“患者倡導(dǎo)組織是首要關(guān)系的，如何將他們引入到整個(gè)政策的制定的方法，取決于他們的疾病。患者登記是非常重要的，也非常有意義的，如果說(shuō)患者代表和患者倡導(dǎo)組織可以將所有患者聚集起來(lái)，了解他們的治療什么樣子的，對(duì)每個(gè)公司的治療和研發(fā)是非常有意義的。”美國(guó)藍(lán)鳥(bluebirdbio)病人倡導(dǎo)負(fù)責(zé)人MicheleRhee補(bǔ)充道。
患者參與審批流程：美國(guó)漢弗萊醫(yī)藥顧問(wèn)有限公司注冊(cè)申報(bào)總監(jiān)滑維薇女士介紹了歐美國(guó)家的審批流程有一個(gè)最重要的特點(diǎn)是患者參與度很高，因?yàn)檫@個(gè)孤兒藥就是會(huì)患者服務(wù)的，當(dāng)然要聽(tīng)患者的聲音。“在FDA有一項(xiàng)會(huì)議，當(dāng)遇到瓶頸狀態(tài)的時(shí)候，罕見(jiàn)病方面的專家可以報(bào)名參加，病患可以報(bào)名，三方坐在一起，會(huì)有記錄，同時(shí)，制藥企業(yè)也會(huì)參與進(jìn)來(lái)，F(xiàn)DA最后批不批這個(gè)藥品，需不需要補(bǔ)充什么數(shù)據(jù)，是基于各個(gè)方面的意見(jiàn)，基于專家、病患以及藥企的意見(jiàn)，這是加速了上市的流程。”
加快孤兒藥審批：在我國(guó)孤兒藥很難產(chǎn)，但美國(guó)孤兒藥在新藥中的比例，從2012年獲批的孤兒藥只有6個(gè)，2014年獲批的已經(jīng)達(dá)到了17個(gè)，占全部新藥的41%，很快接近于一半的比例了。這些都得益于美國(guó)政府的立法和鼓勵(lì)機(jī)制。滑維薇提到，“歐美意識(shí)到孤兒藥的重要性，給了各種各樣的實(shí)質(zhì)性鼓勵(lì)，所以，孤兒藥開發(fā)企業(yè)也獲得了大量的經(jīng)濟(jì)利益。FDA非常鼓勵(lì)對(duì)孤兒藥的研發(fā)，給予優(yōu)先評(píng)審券，審批時(shí)間僅僅為6個(gè)月，意味著藥品可以盡早上市，而且優(yōu)先評(píng)審券，可以使用任何藥物，不限定于孤兒藥，可以進(jìn)行轉(zhuǎn)讓和買賣，這個(gè)非常具有經(jīng)濟(jì)意義。FAD經(jīng)過(guò)20年的發(fā)展，對(duì)孤兒藥非常有靈活性。把孤兒藥逐步納入醫(yī)保體系：在中國(guó)，孤兒藥的特點(diǎn)主要是價(jià)格高，難以買到，如果這些藥物能有一部分納入醫(yī)保范疇，或許就不會(huì)變得那么難了。美國(guó)Shire(China)市場(chǎng)準(zhǔn)入負(fù)責(zé)人林堅(jiān)介紹，在歐美國(guó)家和臺(tái)灣地區(qū)，他們對(duì)罕見(jiàn)病的治療保障還是有很多值得我們學(xué)習(xí)的。
美國(guó)主要有三個(gè)層面對(duì)罕見(jiàn)病進(jìn)行保障，第一個(gè)政府醫(yī)療保險(xiǎn)，分為兩個(gè)部分，第一個(gè)是聯(lián)邦政府的醫(yī)療照顧，另外一個(gè)州政府命名政策略有不同。第二個(gè)層面是醫(yī)療保險(xiǎn)，健康維護(hù)組織，由商業(yè)保險(xiǎn)公司運(yùn)營(yíng)的，絕大部分病人都是通過(guò)這兩個(gè)體系，政府醫(yī)療保險(xiǎn)和商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)，對(duì)罕見(jiàn)病進(jìn)行保障的。
還有一些沒(méi)有保險(xiǎn)的人群，沒(méi)有政府的醫(yī)療保險(xiǎn)，也沒(méi)有參加商業(yè)保險(xiǎn)，在這一些人群里面，符合一定的收入要求的，收入達(dá)到一定的限度以下的，他們要通過(guò)一個(gè)緊急的藥品庫(kù)的計(jì)劃，就是政府設(shè)立的特殊計(jì)劃，來(lái)獲得罕見(jiàn)病的藥品。
歐盟中德國(guó)、法國(guó)、意大利等6個(gè)國(guó)家，除了意大利是國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)體系，有國(guó)家的稅收為基礎(chǔ)，為全體國(guó)民建立一個(gè)免費(fèi)的醫(yī)療體系以外，其他都是社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)為主要的醫(yī)療保障體系，這樣一個(gè)情況。所以，在這些國(guó)家里面，有一少部分主要是通過(guò)社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)解決。
比如德國(guó)，通過(guò)社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)來(lái)解決的，德國(guó)的醫(yī)療保障體系建立有一百多年了，籌資水平、管理能力包括一些立法給予醫(yī)療保險(xiǎn)的支持力度，是非常之大的，所以，才會(huì)有時(shí)候德國(guó)通過(guò)它的社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)的體系，對(duì)罕見(jiàn)病有一個(gè)充分的保障。
其他國(guó)家大部分在社會(huì)保險(xiǎn)的制度上，有一個(gè)單獨(dú)計(jì)劃，對(duì)罕見(jiàn)病進(jìn)行保障。包括意大利，意大利在自己的國(guó)家的衛(wèi)生服務(wù)的基礎(chǔ)上，投入了三千萬(wàn)歐元建立了罕見(jiàn)病的治療體系。
澳大利亞是貫徹國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)體系的國(guó)家，但是它不是單獨(dú)通過(guò)這個(gè)體系來(lái)解決問(wèn)題，除了這個(gè)之外，衛(wèi)生部門、財(cái)政部門還制定一定的標(biāo)準(zhǔn)，制訂了救命藥的項(xiàng)目，這是特殊的保障計(jì)劃，對(duì)于不能納入報(bào)銷目錄里面的藥品，有這個(gè)特殊的計(jì)劃進(jìn)行保障，所以澳大利亞是兩個(gè)保障體系對(duì)罕見(jiàn)病患者進(jìn)行保障。
日本是基本上是單一的保障體系，就是由國(guó)家的健康保險(xiǎn)進(jìn)行支付的，韓國(guó)是國(guó)家的健康保險(xiǎn)報(bào)銷80%，另外患者還可以申請(qǐng)醫(yī)療救助進(jìn)行托底。
臺(tái)灣地區(qū)是全民建保的體系，它對(duì)罕見(jiàn)病的保障也是比較健全的，對(duì)于罕見(jiàn)病的用藥制訂了專門的認(rèn)定和管理辦法，另外，政府還對(duì)生產(chǎn)、供應(yīng)、研究進(jìn)行了相當(dāng)?shù)墓膭?lì)，用于患者維持生命的特殊營(yíng)養(yǎng)食品，也是參照藥品的管理辦法，由衛(wèi)生所發(fā)布名單。所以，藥品和相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)品應(yīng)該認(rèn)定之后，都會(huì)列在名單里面，另外政府還設(shè)置了單獨(dú)的、特殊的物流中心，來(lái)協(xié)助醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者取得必要的食品和藥品。關(guān)于罕見(jiàn)病防治的法治體系，還制訂了藥物法，包括醫(yī)療補(bǔ)助，關(guān)于藥品的申請(qǐng)、查驗(yàn)、病案的報(bào)告等等一系列。
眾人拾柴火焰高。孤兒藥在中國(guó)如何擺脫孤島求生的困境，是需要政府、藥企、醫(yī)生、患者多方位的合力助推，或許這才是罕見(jiàn)病孤兒藥未來(lái)的出路。
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